陳誠副總統伉儷訪問美國時，與美國國務卿迪安·魯斯克於美國白宮共進午餐之合影，1961年7月
1961年7月31日，美國總統約翰·甘迺迪（右）與副總統林登·詹森（左）在白宮會見陳誠副總統（中）
1949年1月1日，蔣以《總統令》明令發表陳誠任台灣省政府主席。1月5日，陳誠正式就任台灣省政府主席，兼台灣省警備總司令部總司令。蔣催促陳就任，足見蔣對於安排陳主政台灣之急切與重視。1月11日，蔣致電陳，指示治台方針六點。1月12日，蔣告誡陳，「台灣法律地位與主權在對日和會未成以前，不過為我國一託管地之性質，何能明言作剿共最後之堡壘與民族復興之根據地，豈不令中外稍有常識者之輕笑其太狂囈乎。」1月18日，國防部遵蔣令，作以下人事任命：一、湯恩伯專任京滬杭警備總司令；二、衢州綏靖公署撤銷，改設福州綏靖公署，派朱紹良為福州綏靖公署主任；三、派張群為重慶綏靖公署主任；四、廣州綏靖公署主任宋子文專任廣東省政府主席，派余漢謀為廣州綏靖公署主任；五、台灣警備司令部擴大為警備總司令部，陳兼任總司令，派彭孟緝為副總司令。1月21日，陳自台北飛杭州迎候蔣。陳在奉化溪口接受蔣指示。陳嚴格規定由中國大陸撤退到台灣之部隊，第一步必須放下武器，重新整編。
2月，為配合軍事戒嚴，頒布「入境限制辦法」，主要目的是防止中國共產黨「滲透」活動。2月5日，程思遠應邀於台北會晤陳；陳就李宗仁飭釋張學良問題對程表示，張非受台省管束，台省無權決定，予以推諉。2月1日，台灣省政府主席陳在記者招待會上宣布，將成立台省自治研究會和經濟建設研究會，為積極推行地方自治作準備工作。2月4日，陳宣佈台灣實施「三七五減租」。2月18日，海南特區行政長官李漢魂至台訪陳，商談時局及釋放張學良問題。
3月1日，台灣省政府規定入境補充辦法，對軍公人員和旅客入境者，有所限制；如軍公人員入口證明書、旅客入境許可證有效期三個月，僅能使用一次，入境時由檢查人員收繳；中央各機關派到台灣之工作人員及台省軍公人員眷屬，以隨行直系為限；由香港到台灣客應向外交部兩廣特派員公署申請等等。3月13日，蔣經國在溪口隨侍蔣時，函電宋美齡：「……陳（陳誠）在台灣恐亦不能持久……家中目前尚平安請勿念兒」3月24日，陳自台灣赴溪口。3月29日，陳出席台北青年節大會，致詞稱：青年學生之使命為幫助政府完成後期革命；「如有人對現狀不滿，覺得共黨區域較此間安定，余極願意撥付旅費，送其前往共區，且更歡迎前往者再度回來，俾為吾人證實台省與共黨之間到底何方為佳」。
4月9日，陳取代蔣經國擔任中國國民黨台灣省黨部主任委員 。台灣省實行耕地三七五減租條例。4月30日，陳談話，以台灣為基地，徐圖復興大業。
5月1日，美國駐廣州公使克拉克報告美國國務院他4月30日在桂林與李宗仁長談4個小時，相信李是真正決心與蔣攤牌，並自認有希望成功；李說蔣想復出掌權，但蔣覺得除非蔣到政府所在地廣州，否則蔣不能復職，而蔣不能到廣州，除非李也在廣州；李提到蔣在考慮退休時，曾想住在台灣，當時省主席陳曾把此項可能性向美國總領事提起，美國總領事非正式提到台灣的法律地位要等到對日和約簽字才決定；據李說，美國總領事之評論轉報給蔣，蔣才認定不能退休到一個中國主權可能被質疑之地方，因此才決定去奉化。5月1日，陳兼任台灣黨部主任委員。5月13日，海南島行政長官陳濟棠應陳誠之邀請，偕顧問孫家哲乘機飛台，商討台灣及海南島聯防計劃；陳濟棠攜帶李宗仁親書長函一封轉交陳誠、居正，請二人速赴廣州一行，集商要事[11]: 8911 。
5月20日，台灣警備總司令部宣布全省戒嚴（陳誠頒佈《戒嚴令》），戒嚴區域劃為台北市、北部（包括台北、新竹兩縣及基隆、新竹兩市）、南部（台南、高雄兩縣及台南、高雄、彰化、嘉義、屏東五市）、東部（台東、花蓮兩縣）、澎湖五戒嚴區；規定基隆、高雄兩市實行宵禁；並頒布「罷市擾亂秩序者殺」等十條禁令。6月1日，台灣省政府宣布經濟獨立，設立台灣區生產事業管理委員會，統一管理全省生產，由陳兼任主任委員；省府同日又宣布設立中央在台物資處理委員會，主任委員一職亦由陳兼任 。6月15日，為解決財政經濟危機，陳頒佈《台灣省幣制改革方案》、《新台幣發行辦法》、《新台幣發行準備監理委員會組織規程》。
6月8日，蔣經國隨蔣抵台灣高雄剛逾兩週，致函蔣：「辭修（陳誠）先生恐難負治理台省之重任，俞大維先生實為主持台省行政之適當人選。」7月19日，行政院院會決議設置東南軍政長官公署，以陳為東南軍政長官。8月15日，東南軍政長官公署成立，陳正式就任 。是年秋，台灣省警備總司令部奉命裁撤，分別成立東南軍政長官公署及台灣省保安司令部。
9月12日，東南軍政長官陳巡視廈門、金門防務並召開軍事會議。9月13日，湯恩伯由廈門飛抵台北；陳離開廈門回台北。9月，東南軍政長官公署軍政長官陳秉承蔣之意志，在金門、廈門危急時，使東南軍政副長官羅卓英冒越權之名，向第十二兵團調用第十八軍，不以之運台澎，以履行保衛台灣之使命，而使之赴金門，以增援當地守軍，此乃大將「顧大局，救他人」之風範。
9月28日，東南軍政長官陳在招待立法委員席上，駁斥台灣交聯合國託管說，指出：「台灣是中國的領土，我們自己有防衛領土的責任。」；並謂：台灣防務已部署完成，安全定可無虞；呼籲各方「精誠團結，共渡難關」。10月8日，高魁元乃率所部由汕頭登船出動。當廈門失守後，陳迅以第十二兵團急援金門。陳認為，金門地區防守力量空虛，一旦失守，不僅沿海各地難以確保，而且台灣本島亦受威脅。他即派人攜函赴廣州晉謁蔣，並請王世杰將此情況代陳蔣。時蔣擬飛重慶部署西南軍事，接到陳函件後，即改飛台北。陳臨時改變部署，立即命令胡璉率領正在航行途中之第二船團，改航金門，接替防務。經蔣批准，陳即抽調胡璉兵團第十九軍（軍長劉雲瀚少將，下轄第十三師、第十四師、第十八師）增援金門。10月27日，東南軍政長官陳飛臨金門，曾親至戰地視察，歸時途次一三二高地，100餘名人槍整齊之解放軍突由深壕密草中，旋即出降。此時乃下午4時餘，應為真正之戰事結束。在10月27日「金門戰役檢討會」，陳訓詞：
陳主政台灣一年間，兩次召集全省行政會議、實施入境管制、糧食增產與整頓公營事業、改革幣制、推行計劃教育，並準備實施台灣地方自治。陳採取各種措，整頓軍事、政治、經濟，為蔣去台灣作準備。12月10日，蔣從成都直飛台北，下午降落海口機場停留約兩小時向薛岳將軍下達作戰命令，陳親往台北松山機場迎接。12月16日，東南軍政長官兼台灣省政府委員兼主席陳以軍事繁重，勢難兼顧，呈請辭去台灣省政府委員兼主席職務，情詞懇切，陳准免兼職；兼台灣省保安司令陳呈請辭職，陳准免兼職。
1960年3月，陳連任副總統。陳任副總統直至1965年3月逝世為止，做行政院長直至1963年為止。1961年7月至8月訪問美國，與甘迺迪總統及詹森副總統會晤。
1964年11月，經醫生診斷確定為肝癌。1965年3月3日，中國國民黨中央常會推派代表慰問陳病況；3月4日，蔣伉儷探視陳病況。3月5日下午1時05分[，陳副總統在副總統官邸（台北市信義路二段20巷1號之1）逝世，終年68歲
